郎格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是一组病因未明的组织细胞疾病，主要发生在婴儿和儿童。LCH的临床异质性强，发病率低且缺乏系统性认识，临床对此疾病了解不足，导致临床误诊和误治率高，疾病的治疗进展也相对缓慢。近年来研究发现，约50％LCH患者的病变组织存在着BRAFVE突变，利用这一通路的靶向药物为LCH患者带来了新的治疗希望，而靶向治疗与其他治疗方式的联合更加有望给LCH患者带来更多生机。
北京时间年10月16日15:00-16:30，“BRAF新视界——BRAF线上学院”系列会议在上海儿童医学中心高怡瑾教授的带领下如期召开，来自中国各地的众多LCH领域专家围绕“BRAF突变及LCH治疗进展”建言献策，现整理会议重点内容与读者分享。
高怡瑾教授上海儿童医学中心
权威解读：LCH分子遗传学发病机制及其靶向治疗
高举教授
医院
医院高举教授指出LCH为儿童期常见组织细胞增生症类型。尽管其属于罕见病范畴，但LCH可累及全身各器官系统，临床表现具有高度异质性。研究发现，病理性LCH细胞起源于骨髓携带体细胞突变基因的寡分化潜能髓系前体细胞，LCH表型异质性与携带突变基因的髓系前体细胞频率、分化阻滞阶段和组织分布密切相关。因此，靶向干预LCH驱动性基因突变可能产生“广谱、高效”的疗效，改善LCH预后。MAKP信号路径驱动性基因突变或融合基因导致MAKP信号路程持续异常活化，为LCH和ECD核心分子遗传学机制，其相关基因BRAFVE和MEK1基因突变在临床中最为常见。PI3K信号路径相关基因突变也与LCH发病机制相关，呈现基因型多样性和互斥性。
研究发现，BRAFVE突变为多种非黑色素瘤恶性肿瘤的干预靶点，年在26例存在BRAFVE突变的成人ECD和LCH患者中进行的临床研究提示维莫非尼对于LCH治疗有效。年JCO杂志发表的一篇真实世界观察性研究进一步探讨了维莫非尼对于儿童LCH患者的用药方案、疗效及安全性，研究纳入了54名存在BRAFVE突变且前期治疗耐药的儿童LCH患者，服用维莫非尼治疗均能使患者病情得到控制，但停药后疾病再燃率较高。因此，明确LCH和ECD分子遗传学异常，对合理选择RAF激酶靶向抑制剂，提高LCH和ECD疗效、改善预后具有重要临床意义。未来，针对儿童LCH的靶向治疗研究仍需进一步探索。
实例复盘：从诊断角度深入解读LCH临床病例
何映谊教授
广州市妇女儿童医疗中心
广州市妇女儿童医疗中心何映谊教授分享了3例临床病例，从临床角度体现了LCH的高度异质性及临床LCH的诊断思路。病例1为3岁6个月男性，临床表现为颈部肿大、气促及呼吸窘迫，检查发现气管受压右侧移位、甲状腺功能低下、甲状腺肿、肝功能异常、肝脾淋巴结肿大、贫血等，考虑为全身系统性疾病，最终经颈部淋巴结活检诊断为LCH。病例2为2岁女性，临床表现为脸色苍白、全身皮肤*染、腹胀，检查提示贫血、肝脾肿大、胸腰椎骨质破坏，但皮肤活检、经皮肝活检均未见明确郎格汉斯细胞，最终经肺泡灌洗液涂片免疫组化诊断为LCH。病例3为11个月大女性，主要表现为坐不稳、抬头困难、发热，曾于接种卡介苗时出现卡介苗*性反应并应用异烟肼等抗结核治疗，临床检查提示贫血、全身骨病变，怀疑LCH，但两次骨活检病理诊断均考虑肉芽肿性炎，最终经诊断性抗结核治疗确定骨结核诊断。
LCH临床异质性强，诊断难点在于临床医生很难意识到该病。朗格罕表型细胞为LCH的组织病理基础，电镜可以作为形态学标准的有力补充。血循环BRAF基因突变，活检组织ERK通路检测对LCH分子生物学机制和靶向治疗具有明确临床意义。单细胞测序可能会为今后LCH诊断提供新的途径。
百家争鸣：BRAF抑制剂联合用药治疗LCH的诊治策略
浙江大医院汤永民教授表示LCH虽然发病率较低，但临床表现复杂多样，误诊时有发生。随着深入研究的开展，对于LCH的发病机制研究也有较多突破进展，目前最新研究发现LCH发病与BRAF基因突变相关，但突变位置对于临床表现和病例特点影响较大。LCH的治疗以基础化疗为主，对于难治、复发LCH患者，如存在BRAF基因突变可尝试靶向药物治疗。
首都儿医院刘嵘教授结合其所在治疗中心分享了LCH的临床治疗经验。临床中观察到LCH常见的致病基因包括BRAFVE（约为40%，略低于国外文献报道的比例）、MAP2K1（约占10-15%）、K-ras、N-ras等，致病基因并不一定互斥，也可同时出现。LCH患者即便存在BRAFVE突变，也会从基础化疗开始，如疗效欠佳才考虑靶向或其他化疗方案。靶向药物的*副作用以结节性皮疹为主，其他不良反应较少见。结节性皮疹多在减停用药或加用抗过敏药物治疗后消退。根据国外文献建议，靶向药物一般持续应用1-1.5年，但停药后仍有约80%的患者会出现疾病反复，重新靶向药物治疗依然有效，与临床观察一致。曲美替尼对于所有化疗药物不敏感、反复、难治的LCH患者效果较好，*副反应出现后停用或调低用药剂量也可停止。当患者单药使用达拉非尼效果欠佳时，联合曲美替尼可获得临床缓解，但基因检测发现突变基因的拷贝数仍处于低水平复制阶段，针对这一现象仍需未来探索。虽然靶向治疗为LCH患者带来了较好的缓解，但对于药物的减停、病情的反复等，后续仍有很多未知领域值得探索。
中医院翁文骏教授强调所有LCH的患者都应进行病灶病理和骨髓检查，并检测BRAFVE基因。长春新碱（VCR）+激素仍是LCH的基础治疗，但需根据患者病情及时调整治疗方案。对于BRAFVE基因突变阳性的患者，如在基础治疗后出现疾病进展或复发，联合维莫非尼后可有效缓解病情。但采用维莫非尼等靶向药物治疗时，血液和骨髓中BRAFVE基因何时转阴，定量检测基因水平如何指导用药剂量和判断停药时间，以及停药后复发的后线治疗等问题仍需进一步研究探索。
广州市妇女儿童医疗中心王嘉怡教授分享了维莫非尼的临床用药经验，并提出了在临床中的用药困惑。维莫非尼一般用药剂量为15-20mg，不良反应主要表现为充血性皮疹，且多数患者可耐受，但维莫非尼停药后疾病可能出现复发，如何为患者安排后续治疗方案仍有待探索。另外，BRAF抑制剂并非对LCH患者所有受累器官有较好的疗效，如何更加细分受累脏器对于维莫非尼用药的有效性也需进一步探索。
总结
高怡瑾教授在总结中指出，LCH虽为儿童疾病中的罕见疾病，但因其疾病复杂性和临床表现异质性，近年来引起了临床医生的广泛重视。未来难治型LCH可能会因患者终身服用BRAF基因抑制剂变为一种慢性病，患者耐药后还可给予二代抑制剂或双靶向药物治疗。对于不同医疗中心病例的学习和治疗经验的分享让医学同道更加认识和了解LCH，希望今后有更多的LCH领域学术交流机会，促进LCH诊疗发展，并在学术碰撞中为医学同道带来新的治疗思路。
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